Kategori: Hormoner / Signalstoffer

Mere er ikke altid bedre

Klaus Sall

13 november 2020

Dosis-respons er mangfoldig

Vor krop og celler reagerer på forskellig måde på de kemiske stoffer vi kommer i berøring med. Vor krops reaktion (respons) på forskellige koncentrationer (doser) betegnes dosis-respons. Små variationer i stoffers opbygning kan være afgørende for kroppens reaktion på stofferne. For flere stofgrupper ved man, at de kan være problematiske, men teoretisk set er det ikke muligt at forudsige hvordan celler eller organismer vil reagere på et kemisk stof.

Efterhånden som lave doser af kemiske stoffers bliver undersøgt videnskabeligt, viser flere og flere ellers velkendte stoffer at have uventede effekter ved lave doser. Siden begyndelsen af 1990erne har det været klart, at man ikke teoretisk – ud fra en generel dosis-respons formel – kan forudsige cellers respons på lave koncentrationer af et stof.

I dagligdagen oplever vi jævnligt, at der er en lineær sammenhæng mellem dosis og effekt: Dobbelt så meget sukker smager dobbelt så sødt. Sådan er det med de stoffer og inden for de doser, vi normalt anvender. Grafen til højre viser 0-4 teskefuld sukker i kaffen. Det er den lineære dosis-respons som vi kender bedst og som vi i det daglige liv ofte tager for givet

Fra dagligdagen kender vi også til aftagende effekt på større dosis. Dobbelt dosis af sukker i kaffen bliver ikke ved med at give dobbelt effekt. Når tungens sansning af sødt er helt fyldt, kan en ekstra dosis ikke sanses. Kroppens forhold til en række vitaminer og mineraler fungerer på samme måde. Grafen til højre viser oplevelsen af sødt ved 1-14 teskefulde sukker i kaffen.

Mange stoffer har først en målbar effekt over en vis tærskelværdi som man kender fra f.eks. alkohol. Under tærskelværdien sker der ingen forgiftning – hvis man drikker ½ genstand i timen, har det ingen effekt, men hvis man drikker 2 genstande i timen, så overskrider man leverens tærskelværdi for løbende at nedbryde alkohol, hvorefter alkohol løbende ophobes i blodet, og man bliver beruset.

En del stoffer, der anvendes som medicin, hæmmer processer i kroppen, således at højere doser hæmmer processen mere, men dog kun inden for visse rammer. Ved stigende dosis aftager den hæmmende virkning for til sidst at forsvinde. Velkendte eksempler er statiner, som sænker blodets indhold af kolesterol, og lægemidler der hæmmer mavens produktion af mavesyre.

En del stoffer og herunder flere hormoner har en klokkeformet dosis-respons kurve. Ud over, at stofferne ofte er aktive ved meget lave doser, er de også kun aktive inden for et ”vindue”, således at de har en hormonlignende eller hormonforstyrrende effekt over en vis koncentration, og derefter taber effekt ved højere koncentrationer. Flere hormoner og flere proteiner der testes til kræftbehandling har denne type dosis-respons (Reynolds, 2010; Diamond, 2004).

En del stoffer har en U-formet virkningskurve, således at stoffet virker stimulerende ved lav dosis, men med faldene effekt ved lidt højere doser, for så igen at virke stimulerende ved endnu højere doser. Flere stoffer med U-formet dosis-respons kurve er hormonforstyrrende, eller fremmer eller hæmmer kræft. (Almstrup et al., 2002; Davis & Svendsgaard 1990 og Vadenberg et al., 2012).

Levende organismer – inklusive mennesker – er ekstremt komplekse, og de ”uventede” typer af giftvirkning, som ikke er lineære kan f.eks. skyldes samspil hvor et kemisk stof både kan påvirke sensorer på eller i cellerne, immunreaktioner, enzymer i leveren mv.,

Derudover kan stoffers giftvirkninger på mennesker være bestemt af individuelle og ofte nedarvede genetiske forskelle. For tungmetaller som kviksølv og kobber kendes både individuelle forskelle og sammenhænge, som ikke er lineære (Andreoli & Sprovieri, 2017; O’Doherty et al., 2019).

I videnskabelig forskning forudsættes organismers reaktioner på kemiske stoffer ofte at være lineære, således at forskere leder efter lineære sammenhænge uden egentligt at vide om det er relevant. Også i myndigheders risikovurdering af stoffer ser man ofte bort fra ikke lineære sammenhænge. Samlet betyder det at forskere og myndigheder ofte ser bort fra stoffers giftvirkning ud fra et rationale om, at når en tydelig giftvirkning ved lave doser ikke blev fundet ved højere doser – ja så kan man blot se bort fra disse resultater.

I EU’s risikovurderinger af pesticider, GMO mv. ser man ofte bort fra de konkrete målinger eller forsøg, der ikke opfylder et krav om lineær og stigende giftvirkning ved højere doser.
Ikke mindst danske forskere som Almstrup, Grandjean, Skakkebæk og Svendsgaard har været med til at sætte fokus på ikke lineær dosis respons og toksiske effekter ved lave og ekstremt lave doser. De samme forskere er generelt ikke imponeret over myndighedernes evne eller vilje til at tage denne nye viden alvorlig (Grandjean 2019, Hill et al 2018, Davis og Svendsgaard 1990); – det er Vitalrådet heller ikke.

Klaus Sall
cand scient i biologi

Referencer og til videre læsning

Almstrup K; Fernández MF; Petersen JH; Olea N; Skakkebaek NE and Leffers H. (2002). Dual effects of phytoestro­gens result in u-shaped dose-response curves. Environ Health Perspect. 2002 August; 110(8): 743–748. LINK
Andreoli, V., Sprovieri, F., (2017). Genetic Aspects of Susceptibility to Mercury Toxicity: An Overview. Int J Environ Res Public Health 14. LINK
Davis JM og Svendsgaard DJ. 1990 U-shaped dose-response curves: their occurrence and implications for risk assessment. J Toxicol Environ Health. 1990 Jun;30(2):71-83. LINK
Diamond, D. M. 2004. Enhancement of Cognitive and Electrophysiological Measures of Hippocampal Functioning in Rats by a Low, But Not High, Dose of Dehydroepiandrosterone Sulfate (DHEAS). Nonlin. Biol. Toxicol. Med. 2004 Oct.; 2(4): 371–377. LINK
Grandjean, P., Abdennebi-Najar, L., Barouki, R., Cranor, C. F., Etzel, R. A., Gee, D., Heindel, J. J., Hougaard, K. S., Hunt, P., Nawrot, T. S., Prins, G. S., Ritz, B., Soffritti, M., Sunyer, J., & Weihe, P. (2019). Time scales of developmental toxicity impacting on research and needs for intervention. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 125(Suppl. 3), 70-80. LINK
Hill C. E., Myers J. P., Vandenberg L. N. (2018). Nonmonotonic dose-response curves occur in dose ranges that are relevant to regulatory decision-making. Dose Res. 16, 155932581879828. 1559325818798282–82. LINK
Lagarde, F., Beausoleil, C., Belcher, S. M., Belzunces, L. P., Emond, C., Guerbet, M., & Rousselle, C. (2015). Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment. Environmental health 14, 13 (2015), LINK
Montévil M, Acevedo N, Schaeberle CM, Bharadwaj M, Fenton SE, and Ana M. Soto AM. 2020. A Combined Morphometric and Statistical Approach to Assess Nonmonotonicity in the Developing Mammary Gland of Rats in the CLARITY-BPA Study. Environ Health Perspect. 2020 May; 128(5):57001. LINK
Reynolds, Andrew R. 2010. Potential Relevance of Bell-Shaped and U-Shaped Dose-Responses for the Therapeutic Targeting of Angiogenesis in Cancer. Dose Response. 2010; 8(3): 253–284. LINK
O’Doherty, C., Keenan, J., Horgan, K., Murphy, R., O’Sullivan, F., Clynes, M., 2019. Copper-induced non-monotonic dose response in Caco-2 cells. In Vitro Cell.Dev.Biol.-Animal 55, 221–225. LINK
Vandenberg et al. 2012. Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses. Endocrine Reviews March 14, 2012 er.2011-1050 LINK
Zoeller RT, Brown TR, Doan LL, Gore AC, Skakkebaek NE, Soto AM, Woodruff TJ, Vom Saal FS. Endocrine-disrupting chemicals and public health protection: a statement of principles from The Endocrine Society. Endocrinology 2012; 153:4097 – 110; LINK

Ny energi til aldrende mænd

Claus Hancke

10. oktober 2006

Mænd får også hormonmangel. De bliver trætte og triste, mangler kræfter og får seksuelle problemer. Men sandsynligvis hjælper carnitin.

Mænd har ingen menopause. Deres hormonproduktion ophører ikke på én gang, men aftager gradvis fra 20-årsalderen, gennemsnitligt med en procent om året. Når en gennemsnits-mand får udbetalt sin første folkepension, har han mistet ca. halvdelen af sin hormonproduktion. Det er ikke uvigtigt. Det mandlige kønshormon, testosteron, er afgørende for både den seksuelle adfærd, humøret, evnen til at koncentrere sig, hukommelsen, muskelstyrken og følelsen af fysisk oplagthed. Negative ændringer på disse områder, kombineret med nedsat hormon-produktion, kaldes – med et dårligt udtryk – andropausen. Det er et stigende problem. Der bliver flere ældre mænd.

For en mand med udtalte symptomer er løsningen naturligvis testosteron. Men hvad gør man, når det er knap så slemt? Testosteron skal man ikke spøge med. Det forstørrer prostata og kan teoretisk set øge væksten af prostata. Med hensyn til hormontilskud er mænd i samme knibe som kvinder.

Men måske er der en redning. Forsøg fra de senere år tyder på, at det simple fysiologiske stof carnitin hjælper på alle symptomer. Carnitin er nødvendigt for forbrændingen af fedt og dermed for dannelsen af energi. Normalt dækkes behovet dels af kosten (mejeriprodukter og kød), dels ved organismens egenproduktion. Sidstnævnte kræver B- og C-vitaminer.

At carnitin vitterligt hjælper på andropause-symptomer illustreres af et italiensk lodtrækningsforsøg fra 2004. Her fik hver anden af 120 mænd et tilskud af carnitin, mens resten fik en høj dosis testosteron (120 mg testosteron-undecanoat (Restandiol ®) om dagen). Mændene var sådan set fysisk raske. De var ikke-rygere, midt i 60-erne. Men de led af træthed, lettere depression, nedsat sex-lyst og svigtende erektion.

Tre positive forsøg
Forsøget varede et halvt år. Det viste, at både carnitin og testosteron med sikkerhed hjalp på træthed, humør og sex-funktion. F.eks. kunne man direkte måle, at blodforsyningen til penis blev bedre. Men overraskende viste det sig, at carnitin faktisk virkede bedre end testosteron, både på humør, erektionsevne og generel tilfredshed med sex-funktionen.

Et andet forsøg har vist noget lignende. Her deltog diabetikere, der i mindst otte forsøg med Viagra ikke havde fået erektion. Også dette var et lodtrækningsforsøg. Kombinerede man Viagra (50 mg to gange om ugen) med carnitin, fungerede tre ud af fire igen. Nøjedes man med Viagra, lykkedes det for mindre end halvt så mange.

I et tredje forsøg behandlede man mænd, der var blevet impotente fordi de havde fået fjernet prostata på grund af kræft. Placebopiller (snydepiller) hjalp ikke. Gav man dem derimod mændene Viagra (100 mg ved behov), kunne hver anden berette om tilfredsstillende samleje. Men med en kombination af Viagra og carnitin lykkedes det for næsten alle (28 af 32).

Det lader i høj grads til, at dette helt naturlige stof kan hjælpe vældigt mange aldrende mænd. Carnitin er ufarligt, men hvorfor virker det?

En del af forklaringen er nok, at mange mænd med alderen får en veritabel mangel på stoffet. Kønshormoner stimulerer organismens dannelse af carnitin. Ved mangel på kønshormon aftager carnitin-produktionen. Det må kunne give problemer, selv om det næppe er hele forklaringen.

Den præcise sammenhæng, bl.a. hvorfor carnitin øger blodtilstrømningen til penis, kan man kun gisne om. Der mangler viden, også om hvor meget carnitin man tåler i det lange løb. I de nævnte forsøg er brugt fire gram (2 x 2) om dagen. Det ser ud til at være risikofrit, men er man nøjeregnende, er der på langt sigt kun dokumentation for sikkerhed ved op til halvdelen af denne dosis.
Vitalrådet.

Referencer.
1. Cavallini G. et al. Carnitine versus androgen administration in the treatment of sexual dysfunction, depressed mood, and fatigue associated with male aging. Urology. 2004 Apr;63(4):641-6
2. Cavallini G et al. Acetyl-L-carnitine plus propionyl-L-carnitine improve efficacy of sildenafil in treatment of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Urology. 2005 Nov;66(5):1080-5
3. Gentile V, et al. Preliminary observations on the use of propionyl-L-carnitine in combination with sildenafil in patients with erectile dysfunction and diabetes. Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1377-84.
Department of Urology U Bracci, University La Sapienza, Rome, Italy.
4. Mooradian AD et al. Management of the cardinal features of andropause. Am J Ther. 2006 Mar-Apr;13(2):145-60.
5. Hathcock JN, Risk assessment for carnitine. Regul Toxicol Pharmacol. 2006 Oct;46(1):23-8. Epub 2006 Aug 9