Tag: The Lancet

6. oktober 2004

Undersøgelsen i The Lancet viste hverken, at antioxidanter øger dødeligheden, eller at de ikke forebygger kræft. Ikke alene bygger beregningerne på en generalisering, der fører til nonsens, de forudsætter også flere behændige tilsnigelser. Værst er dog, at det man har sagt til offentligheden er noget helt andet, end hvad man skrev i The Lancet.

Fire forskere under den anerkendte Cochrane-institution har opskræmt verden: De påstår i The Lancet, at antioxidanter er farlige og anslår, at 9.000 ud af en million brugere vil dø af dem! Hvor længe det varer, før døden indtræffer, siges ikke, men man må formode, det drejer sig om ganske kort tid. Mange flere kan altså dø, hvis de fortsætter misbruget af vitaminer – i helt ned til almindeligt anvendte doser.

Ulykkeligvis er dette ikke kun et skrækindjagende fejlagtigt budskab. For at nå frem til det har forskerne – der i virkeligheden kun laver statistik på en række gamle undersøgelser – foretaget så mange krumspring, at det ser ud som om de hellere vil fordreje kendsgerningerne end skabe oplysning. Hvis dette er tilfældet, er det utroligt beskæmmende.

Nedenstående handler kun om påstanden om overdødelighed. Denne påstand begrundes i artiklen ved, at man først ser væk fra to store undersøgelser (herunder den største af samtlige), hvori dødeligheden blev nedsat. Begrundelsen er, at de er ”lav kvalitet”.

Derpå ser man yderligere væk fra den bedste af de resterende syv højkvalitetsundersøgelser, fordi den er forholdsvis lille og ”gør materialet ujævnt”. Den viste også faldende dødelighed. En anden, endnu mindre undersøgelse fjernedes til gengæld ikke. I den var dødeligheden forhøjet!

Tilsnigelser i TV
Efter disse behagelige tilpasninger er det forståeligt, at man udtaler sig med stor forsigtighed i The Lancet: ”Disse antioxidanter synes at øge den samlede dødelighed”, men ”selen kunne være en undtagelse, som potentielt kan formindske risikoen for mave-tarmkræft”, hedder det.

Besynderligt nok var denne beherskelse totalt glemt, da offentligheden skulle informeres. Nu hed det: ”Der er overvægt af dødsfald blandt de personer, der har fået antioxidantvitaminer. Og det er især i de bedste forsøg, man ser den største dødelighed”.

Det erklærede overlæge Christian Gluud, den ene af de fire forfattere, i DR’s TV-avis. Selv almindelige doser af E- og C-vitamin er farlige, sagde han – en påstand, der under alle omstændigheder er grebet ud af luften. Alle forbehold var glemt, datoen blev så at sige talt med på regningen.

Hvilke indvendinger er der mod påstanden? Lad os begynde med at se på indvendingerne i den tilsyneladende høflige, men i virkeligheden komplet sønderlemmende officielle kommentar i samme nummer af The Lancet. Den er skrevet af to statistikere, Altman og Forman, hvoraf den ene (David Forman) pudsigt nok er leder af det engelske Cochrane-institut.

Misbrug af Cochrane-institutionen?
For det første må resultaterne betragtes som foreløbige, hedder det i kommentaren. Der er nemlig mange flere vitaminundersøgelser, der oplyser om dødelighed, men de er ikke med her. Og det er helt afgørende for en Cochrane-undersøgelse, at man ser på den samlede viden – uden at udelade noget. Det er deres eksistensberettigelse.

Sagt anderledes: Man undrer sig over, at dødelighedsudregningen overhovedet er udført. Den hører ikke hjemme i Cochrane-sammenhæng!

Uden regnefejl var der ingen statistisk sikkerhed
Men det bliver værre endnu. Ifølge kommentaren er resultatet nemlig ikke en gang statistisk sikkert, hvis man benytter en ”mere korrekt” (læs ”rigtig”) statistisk metode i stedet for den, der blev anvendt! Der er tale om, at der burde være anvendt en såkaldt random effects model, der tager hensyn til forskellighederne mellem de sammenlignede forsøg, i stedet for den benyttede fixed effects model.

Alt bygger på én, abnorm undersøgelse
Det tilføjes, at resultatet udelukkende skyldes én enkelt undersøgelse, der på flere måder afveg stærkt fra de øvrige fem, som man brugte til regnestykket. Den gik ud på at behandle storrygere og personer, der havde været udsat for asbest, med monstrøse doser A-vitamin (25.000 enheder/dag) der i sig selv anses for giftige, samt store mængder betakaroten, der er farligt for rygere, hvis det ikke suppleres med antioxidanter som selen, E-vitamin etc. (se nedenfor).

Skulle man se væk fra nogen undersøgelse, måtte det være denne, der så stærkt adskiller sigt fra alle de øvrige. Havde man gjort det, havde man ikke fundet nogen overdødelighed.

De to kommentatorer erklærer da også, at påstanden om overdødelighed ”ikke er overbevisende”. Det betyder, på jævnt dansk, at den er forkert!

Overlægen overdrev
De fire måtte altså ikke alene manipulere med tallene, herunder fjerne et par lødige resultater og inkludere et andet for at nå det (ønskede?) negative resultat. De måtte også gå uden om selve Cochrane-ideen, som er at konkludere ud fra al sober, tilgængelig viden. Alligevel kunne de kun konkludere med forbehold.

Det kan derfor ikke undre, at resultatet ”ikke er overbevisende” ifølge den officielle kommentar. Det betyder i dagligt tale: Det er upålideligt!

Disse bistre kommentarer kendte overlæge Christian Gluud, da han gik på TV. Han vidste, at resultaterne selv i bedste fald kun er foreløbige – sonderende, som det hedder i artiklen. Men dette generede ham ikke det mindste.

Ikke alene så han væk fra kritikken, han gik også langt ud over de konklusioner, The Lancet havde tilladt ham at drage i sin artikel.

Dette ligner jo på en prik, hvad man kalder videnskabelig uhæderlighed. Hvordan kunne han få sig selv til at gå så langt?

Godt bliver til skidt
Desværre er der meget andet, Gluud også vidste, før han så ivrigt tilkaldte TV – men som han ikke sagde! Her er et par eksempler:
En mindre undersøgelse i high quality gruppen drejede sig om personer, der havde helicobacter pylori – også kaldet mavesårsbakterier – i mavesækken. Disse bakterier er kendt for at kunne give mavekræft, hvis man da ikke får mavesår i stedet.

I denne forholdsvis lille undersøgelse (485 deltagere) firedobledes dødsrisikoen blandt dem, der fik antioxidanter! Det lyder slemt, men hør lidt mere:
Af en eller anden grund døde i denne undersøgelse ingen i placebogruppen, mens der i tre forskellige antioxidantgrupper døde to i hver. Teknisk set kan man omregne dette til den nævnte 4-doblede overdødelighed.

Men der var også en anden gruppe, man lige så vel kunne have sammenlignet med. Her fik ingen antioxidanter, men derimod en kraftig antibiotikakur de første to uger af det seksårige forsøg. I resten af de seks år fik de ingen behandling. Og her kommer det vigtige: I denne gruppe døde også to! Havde man nu sammenlignet med den, var overdødeligheden faldet væk. Men det valgte man ikke.

Der er yderligere det særlige ved denne undersøgelse, at antioxidanterne viste sig at beskytte aldeles fremragende mod tidlige kræftforandringer i mavesækken. Det var faktisk for at undersøge, om det skete, forsøget blev udført. Det var slet ikke gearet til at undersøge dødelighed.

Men takket være den særlige brug af tallene i Lancet-undersøgelsen forvandledes dette gode budskab altså til en overdødelighed på 400 %. Hokus pokus! Undersøgelsen blev vendt til noget negativt i The Lancet, selv om den i virkelighedens verden var yderst positiv.

Tvivlsom udelukkelse af forsøg
Anderledes med lavkvalitetsundersøgelserne. De blev jo udelukket fra regnestykket, men viste stærk tendens til nedsat dødelighed. Den ene omfattede næsten 30.000 kinesere, som fik selen, E-vitamin og betakaroten for at se, om det modvirkede kræft og bedrede overlevelsen. Det var den største af alle undersøgelserne.

Men forfatterne havde ikke oplyst, hvordan de på den rette tilfældige måde fordelte deltagerne i den gruppe, der fik disse tilskud – og i tre andre grupper, der fik andre tilskud. Derfor blev undersøgelsen forkastet som ”low quality”. Bemærk, at der ikke blev rejst tvivl om, at fordelingen var tilfældig, som den skal være. Det var bare ikke oplyst hvordan! Alle andre regler var fulgt og rapporteret.

Undersøgelsen varede fem år. Efter et par år begyndte dødeligheden at falde, efterhånden med i alt 9 %, mens kræftrisikoen aftog med 13 %. I de andre grupper skete intet.

Dette store forsøg og dets resultat er jo pålideligt. Det afspejler virkeligheden. Men som følge af den firkantede Cochrane-metode blev det forvist fra det gode selskab, og resultaterne ikke medtaget. Havde man medtaget det, var konklusionen blevet en anden. Bureaukratisk set kan det være rigtigt nok at klassificere undersøgelsen som ”low quality”, men hvad med sandheden?

Selv med den accepterede Cochrane-metode risikerer man at opnå det modsatte af, hvad man ønsker, hvis det vel at mærke er sandheden man ønsker! En samlet, fornuftsbaseret vurdering, hvor tallene sættes i relief, kan ikke undværes. Det bør ikke mindst forskerne jo vide. Tal fra positive undersøgelser kan fremstå som negative, og gode undersøgelser som dårlige.

Her er der ikke en gang taget hensyn til, at nogle altså hugger en hæl og klipper en tå for at få beregningerne til at stemme.

Grundlæggende begrebsforvirring
Som om det ikke var nok, er der imidlertid endnu et problem, der er om muligt mere tankevækkende: Den generaliserende brug af ordet antioxidant! I TV fik man det udtrykkelige indtryk, at Christian Gluud stod famlende over for begrebet.

På spørgsmålet, om antioxidanter i frugt og grønt er lige så giftige som i piller, var han f.eks. ikke benægtende, men tilføjede, at frugt og grønt indeholder en ”lang række andre stoffer, som kan tænkes enten at udbedre skaderne efter antioxidanterne eller helt neutralisere dem”. C-vitamin er altså – iflg. overlæge Gluud – en gift, der skal neutraliseres!

Der var andre fæle huller i Gluud’s viden. Dem vil vi forbigå her, hvor formålet kun er at påpege, at en Cochrane-undersøgelse er et temmelig bureaukratisk foretagende. Det gælder om at søge artikler i databaserne, finde bestemte tal i dem og indsætte tallene i et regneprogram. Resten gør programmet.

Man behøver altså ikke at kende det mindste til emnet, bare man kan sætte tal ind i et statistikprogram. Men hvis man vil fortolke tallene, går det naturligvis galt, når man savner sagkundskab.

Gennemsnit af æbler og pærer
En biokemiker ville aldrig omtale antioxidanter, som om de alle var ens. Han ved, at der er talrige former af E-vitamin, at C-vitamin har ganske andre virkninger end betakaroten, som igen er himmelvidt forskelligt fra selen etc.

At sammenligne E-vitamin med betakaroten minder om den gamle sammenligning mellem et tordenskrald og Rundetårn. Man kan ikke uddrage et gennemsnit af så forskellige behandlinger lige så lidt som man kan udregne gennemsnittet af æbler og pærer. Det burde være elementært.

Alligevel er det det, Cochrane-undersøgelsen gør. Havde der ikke været andre ankepunkter, ville alene dette være afgørende. At rode alle forsøg med antioxidanter sammen i én bunke og derpå uddrage et gennemsnit, svarer til, at man roder alle medicinske behandlinger af hjertesygdom sammen og beskriver dem som behandling med piller. Dette er nonsens.

Her kan vi passende vende tilbage til kommentaren i The Lancet. Den slutter med, at hvis det senere lykkes de fire at påvise en overdødelighed som følge af ”antioxidanter”, må de i gang med at påvise, hvilken/hvilke antioxidant(er), der er skurken. Det kan ikke være dem alle!

Ignorering af betakaroten
I fem af de syv undersøgelser, der kaldtes high quality, bestod behandlingen af betakaroten kombineret med en eller flere andre antioxidanter. Betakaroten er risikabelt for rygere, fordi tobaksrøg i lungerne kan forvandle dette gule farvestof fra gulerødder til frie radikaler – altså netop det, man bruger antioxidanter mod.

I en kinesisk undersøgelse (Linxian) fandt man da også, at når man kombinerede betakaroten med andre antioxidanter (selen og E-vitamin), halveredes risikoen for lungekræft. Det har været kendt siden 1994, at betakaroten, taget som isoleret tilskud (eller sammen med et lille tilskud af syntetisk E-vitamin), kan give rygere lungekræft og øge dødeligheden.

Det ville derfor have været langt mere plausibelt, om de fire forfattere havde konkluderet, at betakaroten ser ud til at øge dødeligheden. Ulempen ved denne konklusion er kun, at man dels vidste det i forvejen, dels ikke kunne genere alle andre antioxidanter samtidig.

Bevidste udeladelser
Sammenblandingen af alle antioxidanter er mistænkelig af andre grunde. Når man generelt undsiger alle antioxidanter, får tilhøreren uvilkårligt det indtryk, at alle antioxidanter er undersøgt. Det er ikke tilfældet.

I den officielle kommentar i The Lancet fremhæves som eksempel, at der stort set ikke findes behandlingsundersøgelser af sammenhængen mellem C-vitamin og kræft. Det virker overraskende, hedder det, i betragtning af de mange indicier der er, for at C-vitamin her virker forebyggende. Når de fire forfattere taler om, at ”antioxidanter” skader, generaliserer de altså til at udtale sig om noget, hvorom de intet ved.

Et er dog, hvad man ikke ved, men alligevel udtaler sig om. Noget andet er, hvad man bevidst holder skjult. Til trods for, at det i Lancetartiklen udtrykkeligt nævnes (med beklagelse?), at selen ser ud til at mindske både dødelighed og kræftrisiko – sidstnævnte med stor statistisk sikkerhed – er det ikke omtalt med ét ord af Gluud, hverken i TV eller i det mere fyldige interview med avisen Information.

Hvorfor nævnes det ikke, at en så vigtig antioxidant ser ud til at halvere risikoen for flere former for kræft? Man kan kun gisne.

Konklusion
De negative udtalelser om antioxidanter, der generelt set er videnskabeligt aldeles meningsløs, kan alene henføres til forsøg med betakaroten og – som nævnt oven for – navnlig til et enkelt forsøg, der på næsten enhver måde adskiller sig fra alle andre. De har yderligere forudsat flere behændige krumspring i behandlingen af tallene samt i udvælgelsen af værdige undersøgelser og fravalg af andre.

Dette udløser en alvorlig mistanke om manglende videnskabelig neutralitet. Så er det mildt sagt. Men om muligt værre er det, at denne mistanke forstærkes voldsomt af den ikke blot grotesk inkompetente, men selektive og tendentiøse måde, hvormed resultaterne er præsenteret for offentligheden.

Denne undersøgelse, men navnlig dens offentlige præsentation, kaster på ulykkeligste vis en dyster skygge over Cochrane-institutionen.
Niels Hertz.

__________________________________

www.lancet.com
www.cochrane.dk/index.htm
www.iom.dk