Tag: tungmetaller

Mere er ikke altid bedre

Klaus Sall

13 november 2020

Dosis-respons er mangfoldig

Vor krop og celler reagerer på forskellig måde på de kemiske stoffer vi kommer i berøring med. Vor krops reaktion (respons) på forskellige koncentrationer (doser) betegnes dosis-respons. Små variationer i stoffers opbygning kan være afgørende for kroppens reaktion på stofferne. For flere stofgrupper ved man, at de kan være problematiske, men teoretisk set er det ikke muligt at forudsige hvordan celler eller organismer vil reagere på et kemisk stof.

Efterhånden som lave doser af kemiske stoffers bliver undersøgt videnskabeligt, viser flere og flere ellers velkendte stoffer at have uventede effekter ved lave doser. Siden begyndelsen af 1990erne har det været klart, at man ikke teoretisk – ud fra en generel dosis-respons formel – kan forudsige cellers respons på lave koncentrationer af et stof.

I dagligdagen oplever vi jævnligt, at der er en lineær sammenhæng mellem dosis og effekt: Dobbelt så meget sukker smager dobbelt så sødt. Sådan er det med de stoffer og inden for de doser, vi normalt anvender. Grafen til højre viser 0-4 teskefuld sukker i kaffen. Det er den lineære dosis-respons som vi kender bedst og som vi i det daglige liv ofte tager for givet

Fra dagligdagen kender vi også til aftagende effekt på større dosis. Dobbelt dosis af sukker i kaffen bliver ikke ved med at give dobbelt effekt. Når tungens sansning af sødt er helt fyldt, kan en ekstra dosis ikke sanses. Kroppens forhold til en række vitaminer og mineraler fungerer på samme måde. Grafen til højre viser oplevelsen af sødt ved 1-14 teskefulde sukker i kaffen.

Mange stoffer har først en målbar effekt over en vis tærskelværdi som man kender fra f.eks. alkohol. Under tærskelværdien sker der ingen forgiftning – hvis man drikker ½ genstand i timen, har det ingen effekt, men hvis man drikker 2 genstande i timen, så overskrider man leverens tærskelværdi for løbende at nedbryde alkohol, hvorefter alkohol løbende ophobes i blodet, og man bliver beruset.

En del stoffer, der anvendes som medicin, hæmmer processer i kroppen, således at højere doser hæmmer processen mere, men dog kun inden for visse rammer. Ved stigende dosis aftager den hæmmende virkning for til sidst at forsvinde. Velkendte eksempler er statiner, som sænker blodets indhold af kolesterol, og lægemidler der hæmmer mavens produktion af mavesyre.

En del stoffer og herunder flere hormoner har en klokkeformet dosis-respons kurve. Ud over, at stofferne ofte er aktive ved meget lave doser, er de også kun aktive inden for et ”vindue”, således at de har en hormonlignende eller hormonforstyrrende effekt over en vis koncentration, og derefter taber effekt ved højere koncentrationer. Flere hormoner og flere proteiner der testes til kræftbehandling har denne type dosis-respons (Reynolds, 2010; Diamond, 2004).

En del stoffer har en U-formet virkningskurve, således at stoffet virker stimulerende ved lav dosis, men med faldene effekt ved lidt højere doser, for så igen at virke stimulerende ved endnu højere doser. Flere stoffer med U-formet dosis-respons kurve er hormonforstyrrende, eller fremmer eller hæmmer kræft. (Almstrup et al., 2002; Davis & Svendsgaard 1990 og Vadenberg et al., 2012).

Levende organismer – inklusive mennesker – er ekstremt komplekse, og de ”uventede” typer af giftvirkning, som ikke er lineære kan f.eks. skyldes samspil hvor et kemisk stof både kan påvirke sensorer på eller i cellerne, immunreaktioner, enzymer i leveren mv.,

Derudover kan stoffers giftvirkninger på mennesker være bestemt af individuelle og ofte nedarvede genetiske forskelle. For tungmetaller som kviksølv og kobber kendes både individuelle forskelle og sammenhænge, som ikke er lineære (Andreoli & Sprovieri, 2017; O’Doherty et al., 2019).

I videnskabelig forskning forudsættes organismers reaktioner på kemiske stoffer ofte at være lineære, således at forskere leder efter lineære sammenhænge uden egentligt at vide om det er relevant. Også i myndigheders risikovurdering af stoffer ser man ofte bort fra ikke lineære sammenhænge. Samlet betyder det at forskere og myndigheder ofte ser bort fra stoffers giftvirkning ud fra et rationale om, at når en tydelig giftvirkning ved lave doser ikke blev fundet ved højere doser – ja så kan man blot se bort fra disse resultater.

I EU’s risikovurderinger af pesticider, GMO mv. ser man ofte bort fra de konkrete målinger eller forsøg, der ikke opfylder et krav om lineær og stigende giftvirkning ved højere doser.
Ikke mindst danske forskere som Almstrup, Grandjean, Skakkebæk og Svendsgaard har været med til at sætte fokus på ikke lineær dosis respons og toksiske effekter ved lave og ekstremt lave doser. De samme forskere er generelt ikke imponeret over myndighedernes evne eller vilje til at tage denne nye viden alvorlig (Grandjean 2019, Hill et al 2018, Davis og Svendsgaard 1990); – det er Vitalrådet heller ikke.

Klaus Sall
cand scient i biologi

Referencer og til videre læsning

Almstrup K; Fernández MF; Petersen JH; Olea N; Skakkebaek NE and Leffers H. (2002). Dual effects of phytoestro­gens result in u-shaped dose-response curves. Environ Health Perspect. 2002 August; 110(8): 743–748. LINK
Andreoli, V., Sprovieri, F., (2017). Genetic Aspects of Susceptibility to Mercury Toxicity: An Overview. Int J Environ Res Public Health 14. LINK
Davis JM og Svendsgaard DJ. 1990 U-shaped dose-response curves: their occurrence and implications for risk assessment. J Toxicol Environ Health. 1990 Jun;30(2):71-83. LINK
Diamond, D. M. 2004. Enhancement of Cognitive and Electrophysiological Measures of Hippocampal Functioning in Rats by a Low, But Not High, Dose of Dehydroepiandrosterone Sulfate (DHEAS). Nonlin. Biol. Toxicol. Med. 2004 Oct.; 2(4): 371–377. LINK
Grandjean, P., Abdennebi-Najar, L., Barouki, R., Cranor, C. F., Etzel, R. A., Gee, D., Heindel, J. J., Hougaard, K. S., Hunt, P., Nawrot, T. S., Prins, G. S., Ritz, B., Soffritti, M., Sunyer, J., & Weihe, P. (2019). Time scales of developmental toxicity impacting on research and needs for intervention. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 125(Suppl. 3), 70-80. LINK
Hill C. E., Myers J. P., Vandenberg L. N. (2018). Nonmonotonic dose-response curves occur in dose ranges that are relevant to regulatory decision-making. Dose Res. 16, 155932581879828. 1559325818798282–82. LINK
Lagarde, F., Beausoleil, C., Belcher, S. M., Belzunces, L. P., Emond, C., Guerbet, M., & Rousselle, C. (2015). Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment. Environmental health 14, 13 (2015), LINK
Montévil M, Acevedo N, Schaeberle CM, Bharadwaj M, Fenton SE, and Ana M. Soto AM. 2020. A Combined Morphometric and Statistical Approach to Assess Nonmonotonicity in the Developing Mammary Gland of Rats in the CLARITY-BPA Study. Environ Health Perspect. 2020 May; 128(5):57001. LINK
Reynolds, Andrew R. 2010. Potential Relevance of Bell-Shaped and U-Shaped Dose-Responses for the Therapeutic Targeting of Angiogenesis in Cancer. Dose Response. 2010; 8(3): 253–284. LINK
O’Doherty, C., Keenan, J., Horgan, K., Murphy, R., O’Sullivan, F., Clynes, M., 2019. Copper-induced non-monotonic dose response in Caco-2 cells. In Vitro Cell.Dev.Biol.-Animal 55, 221–225. LINK
Vandenberg et al. 2012. Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses. Endocrine Reviews March 14, 2012 er.2011-1050 LINK
Zoeller RT, Brown TR, Doan LL, Gore AC, Skakkebaek NE, Soto AM, Woodruff TJ, Vom Saal FS. Endocrine-disrupting chemicals and public health protection: a statement of principles from The Endocrine Society. Endocrinology 2012; 153:4097 – 110; LINK

Sidste nyt om selen

Niels Hertz

12.  januar 2010

Der forskes på livet løs i udnyttelse af selen mod kræft.
Offentligheden hører ikke meget til det, men her er et udpluk af seneste nyt.

Manglen på TV- og avisinformation kan give det indtryk, at der er stille om antioxidanters rolle i sygdomsbekæmpelse. Det er der ikke. Manglen skyldes alt overvejende den censur, man har indført. Alene om selen, en af de vigtigste antioxidanter, blev der i 2009 offentliggjort mere end 900 videnskabelige artikler. Her skal omtales et udpluk af den senere tids artikler om selen i kampen mod kræft.

Et berømt forsøg på at vise, om antioxidanter beskytter mod kræft blev i årene 1985-91 udført i den kinesiske Linxian-provins. Knap 30.000 deltog i forsøget, der viste stærkt fald i kræftrisiko hos dem, der fik tilskud af selen (50 mikrogram) samt E-vitamin og betakaroten (hhv. 30 og 15 mg). Nu har man opgjort, hvordan det var gået deltagerne 10 år senere (2001). Selv så længe efter var der forholdsvis flere overlevende i denne gruppe end blandt dem, der fik andre tilskud (f.eks. A-vitamin + zink, som ikke gavnede). Især havde gruppen nedsat forekomst af kræft i mavesækken, men det var deltagere under 55 år, der havde størst gevinst – man skal undgå mangel fra ungdommen af.

Tilsyneladende modsiges dette resultat af et andet berømt forsøg, SELECT-forsøget, der er udført i USA. Her viste det sig, at man ikke kunne forebygge kræft i prostata ved hjælp af selen, E-vitamin eller en kombination af begge dele. Forsøget var stort anlagt, og resultatet en kæmpe skuffelse.

En af verdens førende selen-specialister, Margaret Rayman, gjorde imidlertid for et par måneder siden opmærksom på, hvad der egentlig er indlysende: Tilskud af selen nytter ikke, hvis man får nok i forvejen! Det får man som hovedregel i USA, hvor man typisk får 3-4 gange så meget selen i kosten som i Danmark. Tilstrækkeligt med selen er en forudsætning for, at kroppen kan danne nok af de enzymer, som man formoder beskytter mod kræft. Rayman henviser bl.a. til et andet amerikansk kræftforsøg, hvor man netop så en massiv virkning hos dem, der fik mindst selen, men ingen virkning hos dem, der fik mest.

Tungmetaller neutraliseres
En af veteranerne i selen-forskningen er Gerhard Schrauzer fra San Diego universitetet i Californien. Han har været med i mere end 20 år. Nu gør han opmærksom på, at selen er i stand til at afgifte en lang række giftige metaller, som man under vore civiliserede forhold får i kroppen. Det gælder bly, kviksølv, kobber, cadmium, arsen m.m. Selen inaktiverer disse metaller ved at danne uopløselige forbindelser med dem. Men, siger Schrauzer, man må huske, at samtidig forbruges selenet, så vi af den grund bliver mindre beskyttede mod cancer. I forvejen får vi i Europa for lidt selen, men tungmetaller m.m. forhøjer behovet.

Taylor og medarbejdere har skrevet en artikel om nye fremskridt i selenforskningen. De skriver, at den fornyede interesse for selen hænger sammen med, at anti-kræft-virkningen efterhånden er meget veldokumenteret i dyreforsøg. Det kan man jo notere sig.

Netop på dyr har en forskergruppe fra San Diego universitetet påvist, at virkningen af kemoterapi (cisplatin) mod kræft i tyktarmen forstærkes betydeligt af store tilskud af antioxidanter (A- og E-vitamin samt selen) kombineret med fiskeolie. Gruppen mener, deres resultat berettiger, at der gøres forsøg med mennesker. Resultatet er meget spændende, for kræftlæger her i landet fraråder ofte i stærke vendinger patienterne at forene antioxidanter med kemoterapi. Begrundelsen for denne advarsel har hidtil været uklar.

Selen og kemoterapi
Forskere fra Karolinska sygehuset i Stockholm fastslår også uden videre, at det er veldokumenteret, at selen forebygger kræft. De beskriver adskillige forsøg, der har vist, at selen har stærke anti-cancer-virkninger – specielt over for kræft, som ikke mere reagerer på kemoterapi. Normale celler tager ikke skade af de selen-doser, der skal til!

Italienske forskere gør dog opmærksom på, at man også kan få for meget selen (men i Danmark skal man tage ca. to selentabletter om dagen for alt i alt at få det samme som en typisk amerikaner). De anfører, at høje doser kan øge risikoen for sukkersyge, en påstand, der dog er omstridt.

I Holland har man, lige som i Kina, interesseret sig for selen og kræft i spiserøret. Mere end 120.000 personer, der i 1968 var 55-69 år gamle, afleverede den gang en portion negleklip fra storetæerne. 16 år senere konstaterede man så, hvem og hvor mange der i mellemtiden havde fået kræft i spiserør eller mavesæk. Derpå målte man indholdet af selen i de pågældendes negle og sammenlignede med indholdet hos raske. Man fandt, at risikoen for de to kræftformer var betydeligt større hos dem, der kun havde små mængder selen i neglene, og dermed i kroppen.

Et pudsigt forsøg er udført i Japan. Her dyrkede forskere broccoli-spirer i et selenrigt miljø, så spirerne fik et ekstra indhold af selen. I et laboratorieforsøg undersøgte man så spirernes virkning på kræftvæv fra prostata. De berigede spirer hæmmede kræftvæksten klart bedre end normale spirer. Nu foreslår japanerne, at mænd spiser den slags spirer for at undgå kræft i prostata.

Endelig nævner andre japanere, at det er velkendt, at selen kan slå kræftceller fra mennesker ihjel, men nøjagtigt hvordan det sker, er endnu uklart. De er nået frem til, at i hvert fald en del af virkningen skyldes, at selen sætter kræftcellerne i gang med at dø ved hjælp af samme mekanisme (apoptose) som når normale celler skal udskiftes og dø. Sådan en mekanisme er jo nødvendig, eftersom næsten alle normale celler deler sig hele tiden. Der ville hurtigt blive dobbelt så mange, og vi ville vokse i det uendelige, hvis udslidte celler ikke blev sat i afgang.

Som det ses, er forskningen rigtigt levende. Meget af vor viden om selen er opnået inden for de aller seneste år. Mere følger utvivlsomt.
Niels Hertz.


Referencer

  1. Qiao YL et al. Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals: follow-up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial. J Natl Cancer Inst. 2009 Apr 1;101(7):507-18. Epub 2009 Mar 24.
  2. Lippman SM et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009 Jan 7;301(1):39-51. Epub 2008 Dec 9.
  3. Rayman MP. Selenoproteins and human health: insights from epidemiological data. Biochim Biophys Acta. 2009 Nov;1790(11):1533-40. Epub 2009 Mar 25.
  4. Schrauzer GN Selenium and selenium-antagonistic elements in nutritional cancer prevention. Crit Rev Biotechnol. 2009;29(1):10-7.
  5. Taylor D. Recent developments in selenium research. Br J Biomed Sci. 2009;66(2):107-16; quiz 129.
  6. Ma H. Bi Efficacy of dietary antioxidants combined with a chemotherapeutic agent on human colon cancer progression in a fluorescent orthotopic mouse model. Anticancer Res. 2009 Jul;29(7):2421-6.
  7. Selenius M. Selenium and selenoproteins in the treatment and diagnostics of cancer. Antioxid Redox Signal. 2009 Sep 21. [Epub ahead of print]
  8. Vinceti M. Risk of chronic low-dose selenium overexposure in humans: insights from epidemiology and biochemistry Rev Environ Health. 2009 Jul-Sep;24(3):231-48.
  9. Steevens J. Selenium status and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes: the Netherlands cohort study. Gastroenterology.. [Epub ahead of print]
  10. Abdulah R. Selenium enrichment of broccoli sprout extract increases chemosensitivity and apoptosis of LNCaP prostate cancer cells. BMC Cancer. 2009 Nov 30;9:414.

www.cancer.gov
jama.ama-assn.org
ar.iiarjournals.org
www.bjbs-online.org
www.liebertpub.com/products/product.aspx
www.ehjournal.net
www.gastrojournal.org
www.biomedcentral.com/bmccancer/